В последние годы в связи с достижениями в области биохимических, молекулярно-генетических, нейроморфологических и эпидемиологических исследований заметно оживился интерес к изучению эндогенных психозов и соответственно шизофрении. Создание нейропсихиатрических центров позволило перенести акцент с исследований в области клиники заболевания в область биологических основ данных заболеваний.

 Основные усилия в области изучения этиологии шизофрении с 1980-х  годов осуществлялись в области  генетических исследований с целью выявления локуса, ответственного за наследование шизофрении. К 1990 году стало ясно, что этиология Ш. определяется не только генетическими механизмами исследования, природа которых до настоящего времени остается неясной. Тем не менее, ведется активный поиск предполагаемого «главного» гена преимущественно с использованием анализа сцепления. Это в свою очередь потребовало проведения исследования в больших родословных с множественными случаями болезни в анамнезе, что позволило установить следующие общепринятые соответствия (соотношения) в наследовании шизофрении:

1)  конкордантность в парах монозиготных близнецов колеблется от 39 – 46% до52%;

 2) конкордантность в парах дизиготных близнецов  4-11%;

 3) риск для потомков 2-х больных шизофренией родителей составляет 34-43%;

4) риск для потомков одного больного шизофренией родителя или родственника первой степени родства составляет  4-12% , прибл. 10%.

5) в случае наличия больного родственника второй степени родства 3,2%;

6)    при наличии больного родственника третьей степени родства  1,8%.

Уверенность в быстром и кардинальном  решении этой проблемы вызвала соревновательность между генетическими лабораториями (центрами), привела к использованию малых выборок и сокращению объемов исследования.

   Однако обнадеживающие результаты не были получены,   и в связи с этим шире применяются другие методы исследования, относящиеся к категории непараметрических методов: анализ ассоциаций и метод сибсовых пар. Анализ ассоциаций базируется на представлении, что в случае мультифакторного или полигенного наследования любой выделенный ген будет вносить небольшой вклад в общую подверженность заболеванию, а существование аллельных вариаций этих генов позволит  выявить их среди генов-кандидатов, предположительно ответственных за заболевание, при исследовании у пораженных и здоровых индивидов. Поэтому с помощью анализа ассоциаций возможна лишь идентификация соответствующего локуса , наличие которого является ни необходимым, ни достаточным для возникновения заболевания, а только указывает на возрастающий риск его проявления. Однако это может иметь определенную диагностическую ценность.

 В настоящее время генетиками активно дискутируется вопрос о прогностических возможностях генетического консультирования членов семей с высоким риском заболевания. Основная трудность применения молекулярно-генетических тестов будет заключаться не столько в диагностической методике, сколько в интерпретации полученных результатов. Шизофрения, а в еще большей степени аффективные психозы обусловлены мутациями в нескольких генах или возникают при их взаимодействии. Вследствие этого данные ДНК-диагностики не всегда могут быть интерпретированы однозначно, особенно в случае получения отрицательных результатов, так как всегда остается возможность существования неизвестной ранее мутации. Поэтому результаты не будут означать, что заболевание обязательно появится, а скорее укажут на степень риска для носителя выявленных мутаций.

  K. Leonhard указывал на то, что внешние события создают предрасположение к психозу, действуя лишь в детстве и отрочестве на незрелую, развивающуюся психику.   и     L. E. DeLisi предполагает, что возраст начала шизофрении, как патологического прцесса, детерминирован. Проанализировав результаты исследований многих авторов, с целью  выявления критического возрастного периода на момент манифестации  болезни, он указывает, что в случаях ранней манифестации, у заболевших часто присутствует  морфологическая незрелость мозга. Это подтверждается методами нейровизуализации, доказывающими  увеличение размера левого бокового желудочка мозга, что клинически проявляется нарушением речевого развития и снижением познавательных процессов. Обсуждается вопрос о влиянии гормона роста на манифестацию шизофрении у лиц мужского пола в подростковом и раннем юношеском возрасте. Это подтверждается тем, что основной пик манифестаций наблюдается в возрасте с 15 до 21 года у мужчин и на  5 лет позже у женщин, что объясняется протекторным влиянием эстрогенов.

Ещё в 1978 г. А.В. Снежневским  и М. Е Вартаняном было исследовано влияние экзогенных факторов, непосредственно предшествовавших началу психического заболевания в популяции административного района г. Москвы  с населением  502 тыс. человек, в котором было выявлено 1422 больных шизофренией.   Результаты показали, что при периодической форме болезни первый приступ болезни в 18% случаев сопровождался воздействием экзогенных факторов, при других формах болезни влияние последних оказалось незначительным. Среди экзогенных факторов были проанализированы следующие: психические и физические травмы, инфекционные болезни, беременность и роды. При последующих приступах частота воздействия экзогенных факторов становится меньше – только 6% случаев, то есть эндогенные («автоматические») механизмы болезни приобретают все увеличивающееся значение. Исследователями указано на одну общую особенность для всех серий исследований животных и человека: стресс вызывает появление антител к ткани мозга только у определенного процента обследуемых индивидуумов. Это позволило высказать предположение о важной роли повышенной чувствительности лимфоидной ткани и «хрупкости» структур мозга как выражения генетического предрасположения к возникновению аутоиммунных процессов.

 Исследование в популяции высокого риска проведенное О. М. Захаренко с соавт  установило достоверное накопление антимозговых антител и аутоантител к фактору роста нервов, особенно у матерей психически больных, что также подтверждает важную роль генетических факторов.

         В то же время разложение фенотипической дисперсии подверженности к заболеванию, проведенное путем изучения пар близнецов, показало,  что вклад средовых факторов достигает 48%. Аналогичные данные о вкладе генетических факторов, который составляет 45_+11 %  были получены В. И. Трубниковым с соавторами путём многомерного генетического анализа данных комплексного изучения предрасположенности к шизофрении.

 Выявление новых факторов средового влияния, способствующих проявлению шизофрении, в настоящее время является очень актуальным. В настоящее время установлено, что пусковые (триггерные) механизмы могут быть решающими для возникновения заболевания на фоне генетической предрасположенности, особенно в случаях «несемейной» («спорадической») шизофрении. Их идентификация и установление механизмов взаимодействия с патологическим генотипом, предрасполагающим к развитию психоза, может оказаться реальной основой для разработки профилактических мероприятий по предупреждению болезни.  Даже если вклад средовых влияний  не превышает 10%,   нелинейное взаимодействие их с другими факторами является весьма  весомым.

По мнению S. A. Mednik с соавт., ряд фенотипических выражений шизофренического процесса обусловлен взаимодействием генетических и перинатальных факторов. Установлено, что шизофрения с выраженной негативной симптоматикой чаще развивается у больных с повышенным генетическим риском и тяжелыми родовыми осложнениями. Одной из важнейших групп факторов, оказывающих влияние на развитие мозга в процессе миграции и дифференциации нервных клеток, является патология перинатального и раннего постнатального периода. Исследователями давно указывалось на высокий уровень выкидышей и мертворождений у женщин, болеющих шизофренией.

 Рассмотрим результаты работ, выполненные с применением указанных подходов.

         Исходя из сформированного K.Leonhard подразделения шизофрении на «системную» и «несистемную» – периодическую, которая в свою очередь подразделена на три группы: периодическую кататонию, аффективную парафрению и катафазию,  H.Bechman  и E.Franrek в ФРГ исследовали выборку из 1300 женщин.  507 из них болели шизофренией и имели родословные с достоверно более высокой частотой психозов в семьях в сравнении с общей популяцией. Анализировалась частота рождений потомков этими женщинами в различные сезоны года. У женщин, больных парафренией, отмечена относительно более высокая частота рождений  с февраля по май месяц, что объяснено превалированием при этой форме негативной симптоматики.

Снижение рождаемости потомков у женщин с другими формами шизофрении связывается с возрастанием числа выкидышей и мертворождений в связи с нежизнеспособностью плода. Авторы высказали предположение, что причиной этого являются  вирусные и другие инфекционные заболевания женщин, находящихся во второй половине беременности.  Это способствует поражению плода, усугубляя факторы риска в развитии плода на 5 – 6 месяце беременности вследствие низкой температуры окружающей среды. Далее имеют место акушерские осложнения и генетические мутации.

A Foeste и  S. W. Lewis с соавт. предприняли  исследование исходя из данных других авторов, что от 25 до 50% лиц, заболевших Ш., имели отклонения в психическом здоровье в детстве. Этот показатель оценен ими относительно ранней манифестации болезни  в случаях с превалированием негативной симптоматики в клинической картине и наличия морфологических изменений в мозгу - расширения боковых желудочков. Анализ истории родов таких больных выявил у них высокий процент акушерских осложнений (р=0,04) , (у мужчин в большей степени чем у женщин), а также низкий вес при рождении ( менее 2500гр. (р=0,02)). Этот факт расценен как свидетельство «раннего церебрального инсульта». Такого характера повреждение играет важную роль в нарушении развития мозга, создавая предпосылки для шизофрении. В преморбидном (до развития болезни) периоде у таких пациентов выявлено значительно больше случаев шизоидности и шизотипических черт. Из других важных факторов риска ими указывается на наличие у обследованных факта заболевания шизофренией хотя бы одного из родителей больного, что одновременно коррелирует со снижением социальной адаптации в детстве (p =0,07).  Это позволило высказать авторам предположение о взаимосвязи между двумя классами факторов: генетическим предрасположением и морфологическим повреждением  мозга в перинатальном периоде.

Е.Cantor-Graae соавт. исследовали связь между наличием перинатальных осложнений и последующим заболеванием шизофренией. Было установлено, что число таких осложнений значительно выше у лиц, родившихся с января по март месяц, а также имеющих семейную отягощенность психозами среди родственников первой и второй степени родства и шизоидным расстройством личности в первой степени родства. По данным исследователей, наличие перинатальных осложнений увеличивает риск последующего развития шизофренией на 30% в случаях «спорадических» форм заболевания и на 10% в случаях «семейной» шизофрении.  В качестве таких  осложнений рассматриваются гипоксия плода – как внутриутробная, так и в период родов, различные формы позднего токсикоза беременных, осложнённые и преждевременные роды. Ряд перинатальных факторов, не являясь специфически причинными для развития шизофренического процесса, может, однако, во взаимодействии с наследственным предрасположением влиять на возраст манифестации, тип и степень прогредиентности процесса.

Проблема взаимодействия перинатальных и генетических факторов тесно связана с проблемой «сезонности рождения» больных шизофренией. О значении сезона рождения для дальнейшего риска заболевания шизофрении свидетельствует исследование R. E. Kendell  и W. Adams в Шотландии, которое проводилось на протяжении 29 лет. За этот период был изучен катамнез (истории болезни)  123 тысяч больных шизофренией и установлено, что риск заболевания был неизменно выше для лиц, рожденных с февраля по май месяц. В связи с выявленными данными  авторы предполагают  связь эпидемий гриппа в определенные годы с риском заболевания шизофренией среди лиц, рожденных в этот период, в сравнении с контрольной группой. Более детальное исследование с этой целью  было предпринято ими  в Англии и Уэльсе. Изучено также влияние 15 других инфекционных заболеваний на особенности течения пренатального периода. Проанализированы данные о смертности среди населения от этих заболеваний и катамнез больных шизофренией, родившихся 4 – 6 месяцев спустя после эпидемий гриппа с 1937 по 1965 г.г. Установлено повышение частоты рождения лиц, впоследствии заболевших шизофренией, в периоды роста смертности от бронхопневмонии. Взаимосвязи с другими инфекционными болезнями не выявлено.

Влияние «эффекта сезона рождения» для случаев шизофрении в семьях со «спорадической» шизофренией подтверждает исследование  E.O.Callaghan  с соавт. в Ирландии, в котором проанализирован катамнез 560 пациентов.  Более детальное исследование…Они обнаружили влияние «эффекта сезона рождения» для случаев шизофрении только в семьях со «спорадической» – несемейной шизофренией.

M. O. Huttunen  с группой исследователей изучили такие средовые факторы риска как сезон рождения, инфекционные заболевания (в особенности респираторные инфекции в сочетании с гриппом) и вспышки краснухи в весенний период, а также  другие заболевания перенесенные матерью в период беременности, характер питания матери в этот период, температуру окружающей среды, ее загрязнение токсическими продуктами и их взаимодействие с генетическими характеристикам. Они установили, что влияние этих факторов во 2-ой половине беременности, особенно с 4 по 7 месяцы значительно определяет подверженность заболеванию шизофренией для лиц, рожденных в зимне-весенний период.

 Наряду с вышеуказанным, нельзя не учитывать значительного влияния социальных факторов на развитие заболевания. В качестве предикторов шизофрении установлены нарушения семейных отношений и коммуникативных функций. R. H. Dworkin с соавторами исследовали уровень социального функционирования детей,  родители которых страдали как шизофренией так и аффективными расстройствами и сравнивали с контрольной группой. Для оценки уровня социальной адаптации использовались три параметра: гармоничные отношения со сверстниками, адаптация в школе и наличие увлечений («хобби»). Источником полученных сведений явились как обследуемые дети,  так и у их родители, в связи с тем, что совпадение ответов не превышало 25%.(Этот факт особенно интересен для нашей клинической практики). Результаты показали, что в детском возрасте нет существенной разницы между тремя группами. Однако в юношеском периоде обнаружено значительное снижение социальной адаптации у детей,  родители которых страдали шизофренией, особенно в случаях с превалированием негативной симптоматики в клинической картине их болезни, в сравнении с детьми из семей с аффективными расстройствами,нтрольной группой детей, имевших здоровых родителей. В наибольшей степени были выражены  социальная изоляция  от сверстников и утрата «хобби».  Остаётся открытым вопрос, является ли это результатом генетических факторов, нарушения процессов развития мозга или дисфункции информационных процессов.

B. Shissel в США провел анализ факторов, определяющих степень устойчивости психического здоровья в трех группа пациентов, родители которых страдали алкоголизмом, шизофренией и депрессией. Известно, что социально-психологическая адаптация включает такие параметры как особенности личности, семейное окружение и «внешние поддерживающие системы» - социальное окружение.  Последние две составляющие изучены  и освещены как переменные величины наиболее важных воздействий, оказывающих травмирующее воздействие на психику на протяжении жизни. Среди них выявлены в качестве наиболее значимых: потеря родителей в возрасте до 15 лет, уровень приобретенного образования и профессиональная деятельность, степень социальной поддержки и наличие  патологии психики у родителей.

    Устойчивость психологической адаптации  и  способность индивидуума  преодолеть проблемы,  связанные со стрессорным воздействием, расцениваются как  важнейший фактор сохранения и восстановления психического здоровья. Эти психологические характеристики личности в ситуациях, критических для состояния психического здоровья,  могут оказаться более значимыми, чем последующие лечебные мероприятия. Проведенное исследование показало высокопозитивную роль хорошего образования, приобретенного до болезни. Этот факт оказался более значимым для женщин чем для мужчин,  заболевших шизофренией в связи с  сильный буферным эффектом как на возможность развития депрессивной симптоматики в процессе болезни, так и на степень разрушительного воздействия приступов психоза. Эмансипация женщины (понимаемая как её социально-экономическая независимость, автономия) в форме устойчивой профессиональной деятельности на фоне хорошего образования, оказалась сильным защитным фактором в процессе течения болезни. Изучение роли психических травм в детско-юношеском возрасте подтвердило разрушительное действие на психику последствий потери родителей в возрасте до 15 лет, что особенно сказалось на степени развития депрессии в процессе болезни в будущем. Однако мужчины оказались более устойчивыми к воздействию вышеуказанных стрессорных факторов. Также установлено, что медико-психиатрическая помощь больным шизофренией предотвращает или смягчает выраженность депрессивной симптоматики  и снижает суицидальный риск.

Значительное влияние на риск развития и особенности течения шизофрении, по мнению ряда исследователей, оказывает комплекс социальных и климато-географических факторов.

Исследование S. Gupta в области эпидемиологии и социальной психиатрии среди групп иммигрантов показало отрицательное влияние на психическое здоровье, как самого факта иммиграции, так и перемены климато-географических условий проживания. Аналогично росту заболеваемости такой аутоиммунной патологией как сахарный диабет и рассеянным склерозом среди лиц, переселившихся из зоны экватора в северные широты, наблюдается также и  рост шизофрении. В частности, увеличение распространенности шизофрении выявлено среди иммигрантов из Вест-Индии в Англию, в сравнении  с заболеваемостью среди местного населения. В качестве причинных факторов рассматриваются вирусные влияния и другие факторы окружающей среды, которые,  взаимодействуя с  иммунной системой, с учетом конституциональных особенностей, повышают ее уязвимость.

  С целью выяснения климато-географических факторов на степень распространенности шизофрении в мире S. Gupta и R. M. Murray провели сравнительный анализ заболеваемости в   девяти странах, расположенных в Индокитае и северных широтах Европы, в течение 2-х летнего периода. Диагностика шизофрении проводилась по стандартизированной диагностической системе «CATEGO». Результаты оценивались по исходам  болезни, которые  оказались лучшими в развивающихся  странах, включая большее число выздоровлений, чем  в индустриально развитых   странах. Учитывались такие параметры как широта местности по степени удаленности от экватора, продолжительность солнечного сияния, среднегодовая t, высота над уровнем моря и облачность.  Установлено, что наиболее высокая заболеваемость шизофренией с тяжёлым течением болезни наблюдается среди населения, проживающего в районах высоких широт (по степени удалённости от экватора) и на большой высоте над уровнем моря, а среднегодовая t в пределах 12-20 наиболее благоприятна для сохранения психического здоровья.

         J. M. Eagles проанализировал факторы, обусловливающие заболевание шизофренией в группах иммигрантов, проживающих в Великобритании,  с позиций психосоциальных теорий, а также влияния вирусных и других инфекционных агентов, перинатальных осложнений и генетических мутаций. Исследователь пришел к выводу, что рост заболеваемости наблюдается во втором поколении иммигрантов в сравнении с лицами, родившимися на исторической родине или уехавшими оттуда в детстве . В качестве важных влияний рассматриваются возраст, пол, социально-экономический уровень и образовательный статус.

      С целью выявления влияния иммиграции на психическое здоровье C.P.Wijescughe и D.S.Clancy провели анализ среди больных шизофренией, наблюдаемых в амбулаторных условиях и проживающих в Восточном районе Мельбурна (Австралия) за 25 летний период наблюдений.  Анкеты заполнялись всеми пациентами, посетившими диспансер, в течение трехмесячного периода.  Выявлено, что среди переселенцев в Австралию заболеваемость шизофренией ниже в сравнении с местным населением, и болезнь начинается в более позднем периоде. У женщин признаки болезни выявлялись на 5-й год, а   у мужчин на 10-й год проживания в Австралии.

          Изучение взаимоотношения наследственных и средовых факторов в этиологии шизофрении следует признать одним из перспективных подходов к решению этой актуальной проблемы современной психиатрии. Другим перспективным направлением является исследование роли средовых факторов в зависимости от различий в степени генетического риска, что повысит эффективность профилактики психических расстройств и создаст возможность выявления факторов, способствующих сохранению психического здоровья.

Для доказательства возможности построения математической модели прогнозирования манифестации и дальнейшего развития шизофрении G. B. Schmid применил концепцию хаос-теории – новой системы миропонимания, известной под названием «синергетика». Шизофрения рассматривается  в рамках данной теории как «хаос бессознательного» и описывается как «открытая, сложная, динамическая и нелинейная структура». Исходя из этого, в качестве факторов влияния предлагается использовать уже известные социологические, психологические и биологические синдромы в структуре болезни, а также прогнозируется возможность выявления новых. Автором выдвигается гипотеза о построении доказательной модели прогнозирования развития шизофрении на основании не более чем четырех факторов. Создание такой модели может стать частью разработки «структурной» теории шизофрении.

 Резюме:

 Многообразие и многоплановость исследований в области этиологии и патогенеза определяется доминированием взглядов на шизофрению как на мультифакториальное заболевание. Важным положением теории дизонтогенеза является предположение о том, что отклонение в развитии мозга на клеточном и субклеточном уровнях лежит в основе риска развития шизофрении, а развитие клинической симптоматики манифестации (начала) болезни происходит под влиянием стрессовых факторов, вызывающих декомпенсацию соответствующих структур.